近日，湘雅科研团队取得了多项突破。敲黑板！一起看看2024年4月的科研成果吧~

以下成果根据湘雅各二级学院、附属医院官网等整理。

申竑/曾珊团队在《Hepatology（肝病学）》等国际TOP期刊连续发表肿瘤领域系列研究成果

近日，中南大学湘雅医院肿瘤科申竑、曾珊教授指导博士研究生陈翊鸿，通过整合湘雅肝癌队列等多个临床研究队列的单细胞测序、质谱流式等多组学数据，运用医学大数据挖掘并与基础实验验证相结合，在肿瘤微环境全景特点分析的基础上，从临床治疗的角度提出肝细胞肝癌新的分子分型，构建了一种新型的肝癌内科精准治疗体系，为不同分型提出了最优的肝癌化疗、靶向治疗、免疫治疗的治疗策略选择，该研究以论著形式发表在国际肝病TOP期刊《Hepatology（肝病学）》，IF=14.0，中科院一区TOP刊。

团队前期还深入发掘人类结肠癌西妥昔单抗耐药机制并找到有效的疗效预测因子从而筛选出靶向治疗的优势人群，通过细胞学、动物模型及临床前瞻性研究，率先揭示MLH1缺失通过Her-2/PI3K/AKT信号通路降低了西妥昔单抗的敏感性，这为Her-2/EGFR双重抑制从而克服西妥昔单抗耐药性提供了一种创新思路，成果发表在《Advanced Science（前沿科学）》杂志，并被写入美国ASCO、欧洲ESMO最新的结肠癌临床治疗指南。

为了挖掘潜在的恶性肿瘤免疫治疗反应的生物标志物，指导筛选免疫治疗优势群体，该团队通过建立结肠癌临床研究队列结合基础研究，从独特的角度筛选免疫相关的snoRNA，建立结肠癌免疫评分体系，可帮助筛选免疫治疗优势人群，指导临床，改善患者预后。同时深入解析“冷肿瘤”免疫微环境，为开发新的免疫治疗靶点及策略提供理论依据，相关成果发表在柳叶刀子刊《eBioMedicine（生物医学）》。团队还创新性地发现tRNA衍生片段tRF3008A与AGO蛋白互作，影响癌基因FOXK1的转录后调控，抑制结直肠癌转移和进展，从一个新的角度认识了肿瘤的发病机理，同时为结直肠恶性肿瘤的诊断与治疗提供了新型分子标志物与治疗靶标，相关成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（实验与临床癌症研究杂志）》。

此外，团队还深入解析了肿瘤代谢与免疫微环境的关系以及涉及的免疫相关通路，并进行验证，相关成果以长篇论著发表于《Journal of Biomedical Science（生物医学科学杂志）》；团队首次发现肝细胞癌中VIPR1的激活通过调节精氨酸和嘧啶代谢来抑制肿瘤进展，VIPR1的恢复和VIPR1激动剂的治疗可能是肝细胞癌治疗的新策略。同时该团队也总结发现了EMT相关的靶点以及外泌体相关靶点，相关研究以长文论著的形式发表于《International Journal of Biological Sciences（国际生物科学杂志）》。

团队还通过临床队列以及真实世界队列研究探索了炎性疾病对肿瘤发生发展的影响以及可能的应对措施，相关成果以论著形式发表于《Molecular Therapy（分子治疗）》，相关成果获得湖南省医学科技奖。同时团队基于现有研究证据描绘了肿瘤的微生物微环境景观及其对免疫微环境的影响，为微生物制剂与免疫治疗的联合应用提供参考，为药物新靶点的筛选提供了新线索，成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（实验与临床癌症研究杂志）》。

为了进一步解析肿瘤微环境，团队受邀总结了肿瘤的免疫微环境的异质性以及相关作用，特别是dMMR/MSI如何促进肿瘤细胞的突变并产生肿瘤内异质性，以及IFN-γ信号通路和肿瘤浸润淋巴细胞如何影响免疫治疗。相关成果分别发表在《Journal of Hematology & Oncology（血液和肿瘤学杂志）》和《Molecular Cancer（分子癌症）》。

此外，团队总结了患者来源的PDX模型在肿瘤诊断与治疗中的应用，分别在《Journal of Hematology & Oncology（血液与肿瘤学杂志）》和《Signal Transduction and Targeted Therapy（信号转导与靶向治疗）》发表长篇综述，阐述了患者来源的模型在化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种临床治疗上的广泛应用，并基于患者来源的模型，总结了液体活检技术在癌症早期诊断、肿瘤负荷监测、药物测试和反应监测以及分子谱分析的应用。

沈璐/李吉团队发现“肠道菌群可提高长寿人群的认知能力储备”

近日，中南大学湘雅医院神经内科、国家老年疾病临床医学研究中心沈璐教授团队与湘雅医院皮肤病医院李吉教授团队合作在《Gut Microbes》（肠道微生物）（IF=12.2）以论著形式在线发表了题为“Integrated analysis of gut metabolome, microbiome, and brain function reveal the role of gut-brain axis in longevity”（基于粪便代谢组、微生物组和大脑功能代谢组学，揭示“肠脑轴”在长寿人群中的作用）的最新研究成果。该研究首次发现长寿人群独特的肠道微生物菌群可通过调控神经活性物质水平来增强大脑功能连接，进而改善认知功能。

近日，沈璐教授团队招募了83例大于90岁的长寿人群（平均年龄：94岁）和81例与长寿人群共同居住的家属（平均年龄：64岁），在完成认知功能评估的同时，收集了长寿人群的粪便样本，并完成粪便非靶代谢组和宏基因组检测，同时利用近红外光谱设备（NirSmartII-3000A）采集了静息态脑功能特征。研究发现多达438种粪便代谢物、155个肠道菌群物种和29对脑功能连接在两组人群中存在显著差异：其中神经活性物质（如：γ-氨基丁酸、谷氨酸和胍精胺）和抗炎物质（如：α-生育酚、积雪草酸和反式-酪蛋白）等在长寿人群中显著增加；菌群结构方面：Akkermansia（阿克曼菌）等在长寿人群中增加、Sutterella（萨特氏菌）等在长寿人群中减少；脑功能代谢方面：有三对在长寿人群中增强，分别为左侧背外侧前额叶皮层（Dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）-左侧运动前皮层（Premotor Cortex, PMC）、左侧DLPFC-右侧初级运动区（Primary Motor Cortex, M1）和右侧额叶下回（Inferior Frontal Gyrus, IFG）-右侧M1间的功能连接。

近一步关联分析发现，天门冬酰胺肠球菌、哈氏梭菌和产甲酸草酸杆菌这三种在长寿人群中富集的肠道微生物菌具有合成γ-氨基丁酸、谷氨酸和胍精胺等神经活性物质的能力，并与相应的神经活性物质共同促进了长寿人群中增强的脑功能连接。且进一步发现在认知功能正常的长寿人群中，神经活性物质水平、天门冬酰胺肠球菌丰度以及增强的功能连接明显高于认知功能受损的长寿人群。这表明潜在有益的肠道微生物可能通过合成神经活性化合物和增强大脑功能连接来间接提高认知储备。这项研究的结果将为我们更好地理解长寿与微生物及其代谢产物之间的关系提供重要线索，有望为延缓衰老、促进健康老龄化提供新的思路和方法。

原文链接：http://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.xiangya.com.cn:8118/38548676/

湘雅药学院周文虎教授团队与湘雅医院肖波教授团队合作在《Advanced Functional Materials》杂志发表最新研究成果

近日，中南大学湘雅药学院周文虎教授团队与中南大学湘雅医院肖波教授团队合作，在Advanced Functional Materials（先进功能材料）（中科院1区Top期刊，IF=19）杂志上以Research Article形式发表题为“CpG and Rutin Co-Loaded DNA Tetrahedra for Targeted Therapy of Intracerebral Hemorrhage: Synergistic Hematoma Clearance and Neuroinflammation Inhibition（共载CpG和芦丁的DNA四面体靶向治疗脑出血：协同清除血肿和抑制神经炎症）”的原创研究论文。

本研究以DNA四面体（TD）作为载体，构建共递送CpG与芦丁（具有抗炎和抗氧化作用的类黄酮小分子化合物）的DNA递送系统（命名为TD-CFR），用于脑出血治疗。CpG与TD的结合保留了其促吞噬作用，而TD的双链区能够有效装载芦丁。由于出血部位血脑屏障完整性的破坏，TD-CFR经静脉给药后可有效富集与脑部，并在叶酸受体介导下靶向小胶质细胞/巨噬细胞。在体内外模型中，TD-CFR均显示出对ICH的良好干预效果及生物安全性。

邓沱课题组在肥胖研究领域取得进展

近日，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科邓沱教授课题组在国际著名期刊《Nature Communications》（中科院1区，IF=16.6）发表了题为“A negative feedback loop between TET2 and leptin in adipocyte regulates body weight”的研究论文。邓沱教授课题组另辟蹊径，聚焦于瘦素基因表达的表观遗传调控，探索了DNA（去）甲基化对瘦素基因表达的影响。研究发现，在脂肪细胞中瘦素的表达受DNA去甲基化酶TET2的调控。全身敲除或在脂肪细胞中特异性敲除Tet2基因，降低了瘦素水平，提高了机体瘦素敏感性，并显著改善高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。该研究首次揭示了DNA去甲基化酶TET2调控体重的新功能，并发现瘦素是TET2的新靶基因以及TET2通过与C/EBPα相互作用来调控瘦素基因表达的新机制，为改善瘦素抵抗和肥胖治疗提供了新思路。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10985112/

湘雅二医院本科生在国际著名期刊发表高质量论文分析网膜成形术在各种手术中的应用

近日，中南大学湘雅二医院19级本科生彭亚祺和熊珊在代谢内分泌科邓沱教授指导下，分别以第一作者和共同第一作者在国际著名期刊《International Journal of Surgery》（国际外科杂志，IF=15.3）发表题为“The effect of omentoplasty in various surgical operations: systematic review and meta-analysis” 的高水平Meta分析研究论文。该研究发现网膜成形术能预防多种术后并发症的发生，其效果与手术种类、患者年龄及体重指数（BMI）均相关。

网膜（omentum）是位于腹腔内的薄而富有血液供应的膜状结构。它由脂肪组织和结缔组织组成，主要分为大网膜和小网膜两部分。网膜在腹腔内覆盖并保护内脏器官，而且具有重要的血液供应功能。网膜成形术（omentoplasty）是一种外科手术术式。术者将网膜的一部分移植到受损的组织或器官，通过改善动脉或门静脉循环、促进吸收渗出液或增加淋巴引流等方式，达成重建或修复受损器官的目的。本研究发现网膜成形术能有效预防术后感染，并且在胃肠道和肝脏手术中的应用能显著降低术后多种并发症的发生。然而，在年龄大于60岁患者的胸部手术中，网膜成形术没有表现出明显的益处，甚至可能增加术后并发症的发生。此外，对于BMI≥25 kg/m2的患者，在盆腔会阴手术中实施网膜成形术也更易并发术后感染。该论文首次广泛地研究了在各种手术中应用网膜成形术的结果，进行了全面的分析，并首次重点讨论了年龄和BMI对于网膜成形术效果的影响。其研究成果将为外科临床决策提供重要参考依据，同时为未来针对网膜脂肪组织的基础研究指明了方向。

原文链接：https://journals.lww.com/international-journal-of-surgery/abstract/9900/the_effect_of_omentoplasty_in_various_surgical.1157.aspx

金鑫团队发现视网膜母细胞瘤相关蛋白RB在前列腺癌中的新机制

近日，中南大学湘雅二医院金鑫团队在《Cell Death & Differentiation》（IF=13.58）期刊上发表了题为“Retinoblastoma-associated protein is important for TRIM24-mediated activation of the mTOR signaling pathway through DUSP2 action in prostate cancer”的原创性论文，揭示了视网膜母细胞瘤相关蛋白RB在前列腺癌中的新机制。

RB的丧失是与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者预后相关的最重要的基因组因素之一，尤其是在接受雄激素受体（AR）信号传导抑制剂治疗的情况下。RB的丧失可能以一种激素非依赖性的方式促进前列腺癌细胞的生长，但RB调节肿瘤进展的潜在机制远远超出了细胞周期途径。之前的研究表明，RB能够使AKT信号转导失活，但对癌细胞中的mTOR信号转导没有影响。然而，在这项最新研究中，研究人员发现RB中的S249/T252位点是调节CRPC中肿瘤促进因子TRIM 24转录活性的关键。RB/TRIM 24复合物通过DUSP 2作为中间桥梁发挥作用，从而激活mTOR通路并促进前列腺癌的进展。进一步，设计了RB-接头-蛋白水解-靶向嵌合体（PROTAC）分子，该分子降低了TRIM 24蛋白水平并灭活mTOR信号通路，从而抑制了前列腺癌的发展。这项研究不仅揭示了RB的新功能，还为开发治疗前列腺癌的新药提供了理论依据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-024-01282-w

彭红团队报道了一例罕见突变所致肺泡微石症病例

近日，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科间质性肺疾病亚专科学术带头人彭红教授团队在国际权威杂志《An International Journal of Medicine》（QJM，IF= 13.3）在线刊发了题为《A novel compound heterozygous mutation in the SLC34A2 gene causes pulmonary alveolar microlithiasis》的论文。中南大学湘雅二医院为第一单位和通讯单位，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科刘青清主治医师为第一作者。该研究报道了一例因SLC34A2杂合突变导致不典型肺泡微石症的罕见患者。

肺泡微石症是一种罕见肺间质疾病，以肺泡内弥漫性沉积的含钙、磷盐为主的微小结石导致肺功能进行性损害为主要临床表现，主要治疗方式为肺移植。SLC34A2基因编码磷酸钠协同转运蛋白，该蛋白在Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达量很高并且参与体内无机磷代谢。

本报道通过全外显子测序在一例不典型肺泡微石症的患者中检测出新的SLC34A2突变位点，患者父母双方各自携带该基因突变造成该患者为复合杂合突变最终出现临床表型，患者就诊时因肺部病变较轻，对症治疗后症状控制尚可。

原文链接：https://academic.oup.com/qjmed/article/117/4/293/7468130?login=true

陆前进/吴海竞团队通过多组学研究揭示不同亚型红斑狼疮患者皮肤损害新机制

近日，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院陆前进教授、中南大学湘雅二医院皮肤性病科吴海竞教授团队在Journal of Autoimmunity（IF：12.8）杂志上以论著形式在线发表了题为“Multi-omics study reveals different pathogenesis of the generation of skin lesions in SLE and IDLE patients”（多组学研究揭示SLE和IDLE患者皮损的不同发病机制）的最新研究成果。该研究首次利用免疫组库等多组学研究手段，揭示了系统性红斑狼疮（SLE）皮肤损害局部自身抗体来自外周血，而局限性盘状红斑狼疮（IDLE）皮肤损害局部自身抗体源于皮肤局部的异位生发中心，SLE与IDLE可能是两种发病机制不同的疾病。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841124000374?via%3Dihub

刘铁桥团队发表产后抑郁症新药Zuranolone的疗效和安全性的荟萃分析

近日，中南大学湘雅二医院精神科刘铁桥教授课题组在期刊《Psychiatry Research》（IF: 11.3）上在线发表了题为“Efficacy and safety of zuranolone for the treatment of depression: A systematic review and meta-analysis”的荟萃分析。

Zuranolone（Zurzuvae）是一种神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体阳性别构调节剂。2023年8月美国FDA批准Zuranolone上市，使其成为首个获批用于治疗产后抑郁症（PPD）的创新口服药物。本研究系统评估了Zuranolone在治疗抑郁障碍（MDD）和PPD中的疗效及安全性。通过荟萃分析发现，Zuranolone在改善PPD和MDD患者的抑郁严重程度（HAMD-17）方面表现出快速（第3天）和持续（第6周）的疗效，同时具有相对良好的安全性和耐受性。这一循证医学证据为临床实践提供了重要支持，同时也为医生和患者带来了新的治疗选择。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.psychres.2023.115640

王晓艳团队在国际外科学权威期刊《International Journal of Surgery》发表重要研究成果

近期，中南大学湘雅三医院消化内科王晓艳教授团队在国际外科学权威期刊《International Journal of Surgery》（国际外科学杂志，IF 15.3） 发表原创性研究论文《Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration can predict bowel resection risk among individuals with inflammatory bowel disease in a longitudinal cohort with 13 years of follow-up》（循环中的25-羟基维生素D浓度能够预测炎症性肠病患者肠切除风险：一项长达13年的纵向随访研究），首次揭示血清维生素D水平与炎症性肠病(IBD)患者肠切除手术风险的关联。

维生素D参与机体免疫稳态的调节，其缺乏与IBD的不良预后相关。团队基于真实世界数据，在IBD的患者中进行了长达13年的随访，观察到随着血清25-羟维生素D水平的升高，患者发生肠切除手术的风险逐渐下降。同时在国际上首次提出，维持血清25羟维生素D水平在50 nmol/L以上可显著降低IBD患者发生肠切除手术的风险。研究强调，通过监测血清维生素D浓度可预测IBD患者的肠切除手术风险，为IBD的预后管理提供了重要的临床参考。

原文链接：Dan L, Wang S, Chen X, Sun Y, Fu T, Deng M, Chen J, Du Z, Wang X. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration can predict bowel resection risk among individuals with inflammatory bowel disease in a longitudinal cohort with 13 years of follow-up. Int J Surg. 2024 Mar 25. doi: 10.1097/JS9.0000000000001369

黄佳琦/赵斌团队在国际内科学高水平期刊《BMC Medicine》发表最新研究成果

近日，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科黄佳琦（湘雅公共卫生学院双聘PI，中南大学三诺营养与代谢健康研究中心主任）/赵斌教授团队在国际内科学权威期刊《BMC Medicine》 （中科院一区，5年IF =10.4）发表原创性研究论文《Sex-specific associations between sodium and potassium intake and overall and cause-specific mortality: a large prospective U.S. cohort study, systematic review, and updated meta-analysis of cohort studies》（钠和钾摄入与全因、病因特异性死亡风险的性别差异关联分析），全面评估了钠、钾摄入水平以及钠钾摄入比与全因、病因特异性死亡风险之间的关联模式、剂量反应关联以及性别差异。

钠和钾作为人体必需元素，在维持血容量、酸碱平衡、细胞膜功能和免疫调节等机体稳态方面发挥着重要作用。尽管较高钠摄入量和较低钾摄入量与高血压风险、心血管疾病风险增加相关，但钠和钾摄入量与全因死亡、病因特异性死亡风险关联模式，及关联的性别差异仍不清楚。团队基于随访16年包含40万研究对象的NIH-AARP队列（中位年龄为62岁），观察到较高的钠摄入量（2000-7500毫克/天）、高钠钾比、低钾摄入量与心血管疾病死亡和全因死亡风险呈显著正向关联。其中，在女性研究对象中的钾摄入量、钠钾比与死亡风险关联更强。此外，对包含2,085,904参与者的34项前瞻性队列研究的荟萃分析进一步支持高钠摄入量与心血管疾病风险增加呈现显著正向关联。研究提示，通过减少钠摄入量和增加钾摄入量可作为改善长期健康和心血管疾病风险的有效方式。同时，研究揭示了钾摄入量和钠钾比与死亡风险关联模式中的性别差异，为膳食指南的个性化制定和修改提供了人群证据支撑。

原文链接：Gan L, Zhao B, Inoue-Choi M, Liao LM, Graubard BI, Weinstein SJ, Albanes D, Huang J. Sex-specific associations between sodium and potassium intake and overall and cause-specific mortality: a large prospective U.S. cohort study, systematic review, and updated meta-analysis of cohort studies. BMC Med. 2024 Mar 22;22(1):132. doi: 10.1186/s12916-024-03350-x. PMID: 38519925.

谭红团队在美国神经病学会刊《Neurology（神经病学）》上发表研究成果

近日，中南大学湘雅医学院附属长沙医院神经医学中心主任谭红教授团队，通过对一例脑桥微出血患者罕见临床表现的仔细观察，发现患者临床表现符合孤立的Seven-and-a-Half Syndrome（七个半综合征），通过检索Pubmed仅发现1篇相关报道。孤立的Seven-and-a-Half Syndrome临床极其罕见，但该综合征具有重要的临床解剖定位意义，因为病灶非常小，临床上极易因为影像学的阴性结果而被漏诊和误诊。最终该病例研究以教学影像视频的形式发表在国际神经病学TOP期刊《Neurology（神经病学）》，IF=10.1，中科院一区TOP期刊。

原文链接：https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0000000000207903?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

附属儿童医院儿科医学研究所免疫团队揭示DHA通过增强NK细胞效应功能发挥抗肿瘤功能

近日，中南大学湘雅医学院附属儿童医院儿科医学研究所免疫团队在《Cancer Immunology Research》期刊（中科院1区，IF=10.1）发文，题为“The ω-3 polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid enhances NK-cell antitumor effector functions”的最新原创性成果，揭示了ω-3多不饱和脂肪酸DHA通过增强NK细胞效应功能发挥抗肿瘤功能。吴舒婷、彭虹艳助理研究员、李颂扬副研究员为该论文的并列第一作者，邓亚飞副研究员和和陆军军医大学邓有才教授为本文共同通讯作者。

既往研究对DHA的抗肿瘤作用存在一定争议，本项研究通过建立多种DHA补充小鼠模型联合NK细胞剔除、特异性抑制剂、敲基因小鼠以及单细胞测序技术系统性研究了DHA的抗肿瘤作用，发现DHA补充导致T和B细胞数量减少但不会影响NK细胞数量，同时通过上调NK细胞中PGC-1α信号介导的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）活性促进IFN-γ分泌以及CD107a的表达进而发挥抗肿瘤作用。本项研究发现DHA对不同的免疫细胞具有不同的作用在一定程度上解释了DHA抗肿瘤活性存在争议的问题，也阐明了DHA调控NK细胞效应功能的分子机制并对DHA的应用具有重要的临床指导意义，也为后续发现特异性增强NK细胞效应功能的DHA代谢产物提供实验依据。